人類蛋白質組約包含2萬個蛋白質，目前認為有近4000個蛋白與疾病相關。但已有上市藥物的靶蛋白質僅有500多個，大部分疾病相關蛋白有待開發。“不可藥”靶標是指那些對疾病治療具有重要意義，但傳統藥物研發方法難以應對的靶標。這類靶標通常缺乏明確的配體結合口袋，或者具有保守的活性位點，難以實現靶向特異性。近年來計算模擬和人工智能方法的發展正在改變藥物設計的格局，為克服這些挑戰提供創新策略。

意昂3体育官网化學與分子工程學院、定量生物學中心、意昂3体育-清華生命科學聯合中心和意昂3体育官网成都前沿生物技術研究院的來魯華教授課題組長期致力於發展基於物理模型和人工智能的小分子、多肽和蛋白質藥物設計方法，針對不同類型的“不可藥”靶標提出了用於靶向無序蛋白的小分子配體“多構象親和”策略、用於預測蛋白質別構位點的基於結構、動力學和進化信息的方法以及用於從頭設計靶向蛋白-蛋白相互作用界面的環肽抑製劑設計方法等，在多個重大疾病相關靶標上經過設計與實驗獲得了可成藥性分子並進行了轉化。

近期，課題組受邀在Chemical Reviews的“Drugging the Undruggable”特刊上發表了題為“Computer-Aided Drug Discovery for Undruggable Targets”的綜述。系統性總結了基於物理模型和人工智能的計算方法在針對“不可藥”靶標的小分子藥物設計領域的最新進展，分析了相關成功案例，指出了目前所面臨的挑戰，並展望了未來的發展方向。

圖1.計算藥物設計方法正在重塑“不可藥”靶標的定義

根據靶標難以被調控的原因，該論文將“不可藥”靶標分為五類：（1）缺乏合適的小分子配體結合口袋的蛋白，（2）活性位點保守的蛋白，（3）天然無序蛋白，（4）蛋白-蛋白相互作用或大組裝體界面，（5）需要被激活的疾病抑製蛋白。重點針對靶向無序蛋白、靶向別構位點、靶向蛋白-蛋白相互作用和靶向蛋白降解進行了系統總結，探討了相關策略的最新進展、成功案例及其面臨的挑戰，為未來的藥物研發提供了重要見解。作者深入探討了計算方法與人工智能技術對於不可藥靶標藥物研發領域的推動，特別是在藥物靶標識別、蛋白質動態結構預測與別構位點發現、虛擬篩選效率提升以及分子生成等核心環節的關鍵作用。並指出藥物發現策略的持續優化正在重塑"不可藥"靶標的定義——從最初的"難以藥物化"逐步演變為"有待藥物化"，這一概念上的突破極大地拓寬了可成藥靶標的範圍。

作者在展望中指出，盡管靶向無序蛋白、蛋白-蛋白相互作用、別構調控以及蛋白降解等領域已取得了顯著進展，但這些研究方向仍存在重大挑戰。例如，無序蛋白配體的優化存在很大困難，而隱藏別構位點的發現也面臨挑戰。隨著新藥物靶標的不斷發現及其結構與功能研究的深入，潛在的治療靶標空間正在不斷擴大，RNA等非蛋白質靶標的小分子配體發現愈發受到關註。因此，構建靶標特異性的化合物庫，探索更大的化學空間，發展基於AI的藥物生成模型，並發展高通量實驗方法結合計算預測來探索可合成的類藥分子空間是值得關註的方向。另一方面，與靶標結合的蛋白質及多肽設計也為不可藥靶標的可藥性提供了新的可能。在不久的將來，這些創新的發展策略有可能將大多數“不可藥”靶標轉變為可藥靶標，為相關疾病帶來新的治療機會。

來魯華和孫琦副研究員為該論文的通訊作者，博士生王瀚平、博士後謝娟、博士生王麗瑩、穆俊羲、李雋仁和任宇浩為該工作作出了重要貢獻。來魯華課題組的相關工作得到了國家自然科學基金委、科技部、中國醫學科學院創新單元、四川省科技計劃、中國博士後基金、北京分子科學國家研究中心和意昂3体育-清華生命科學聯合中心等項目和平臺的支持。